RAB35 é necessário para o desenvolvimento e funções do hipocampo murino, regulando a distribuição de células neuronais

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 440 (2023) Citar este artigo

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RAB35 é uma pequena GTPase multifuncional que regula a reciclagem endocítica, o rearranjo do citoesqueleto e a citocinese. No entanto, as suas funções fisiológicas no desenvolvimento dos mamíferos permanecem obscuras. Aqui, geramos camundongos knockout para Rab35 e descobrimos que o RAB35 é essencial para a embriogênese inicial. Curiosamente, camundongos knockout para Rab35 específicos do cérebro apresentaram defeitos graves na laminação do hipocampo devido à distribuição prejudicada de neurônios piramidais, embora defeitos na formação do córtex cerebral não fossem evidentes. Além disso, camundongos knockout para Rab35 exibiram defeitos na memória espacial e comportamentos relacionados à ansiedade. A proteômica quantitativa indicou que a perda de RAB35 afetou significativamente os níveis de outras proteínas RAB associadas ao tráfego endocítico, bem como algumas moléculas de adesão de células neurais, como a contactina-2. Coletivamente, nossas descobertas revelaram que o RAB35 é necessário para uma distribuição neuronal precisa no hipocampo em desenvolvimento, regulando a expressão de moléculas de adesão celular, influenciando assim a memória espacial.

As proteínas RAB formam a maior família de pequenas GTPases que regulam o tráfego da membrana intracelular em células eucarióticas . Particularmente, o RAB35 é uma proteína RAB altamente conservada em metazoários e está localizada no endossomo de reciclagem e na membrana plasmática. O RAB35 foi originalmente descoberto como um regulador da reciclagem endocítica necessária para a citocinese em células HeLa . Em Caenorhabditis elegans, o RAB35 controla a reciclagem endocítica dos receptores vitelinos essenciais para o crescimento do oócito e a morte celular4,5,6. Drosophila RAB35 atua no agrupamento de actina, fagocitose, liberação de neurotransmissores e espermatogênese7,8,9,10. Em mamíferos, o RAB35 regula várias vias de tráfego de membrana, incluindo transporte retrógrado do endossomo para Golgi, fagocitose, secreção de exossomo e autofagia, além de seu papel principal na via de reciclagem8,11,12,13. O RAB35 de mamíferos também desempenha um papel em vários processos celulares associados a alterações dinâmicas da membrana, como citocinese, formação de sinapses imunológicas, fusão de mioblastos, comprimento do cílio e migração celular, em muitos tipos de células de cultura e células primárias2,14,15,16, 17,18. Além disso, estudos anteriores em Drosophila e linhas celulares neuronais relataram várias funções do RAB35 no sistema nervoso, incluindo crescimento de neuritos, alongamento de axônios, secreção de exossomos, liberação de neurotransmissores, diferenciação de oligodendrócitos e renovação de vesículas sinápticas9,11,19,20,21, 22. De facto, surgiram recentemente associações entre RAB35 e doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer23,24. Recentemente, o RAB35 também foi identificado como um RAB oncogênico que promove a proliferação celular25. No entanto, a importância fisiológica do RAB35 no desenvolvimento dos mamíferos permanece em grande parte desconhecida.

A formação do cérebro dos mamíferos é um processo altamente orquestrado que envolve a geração, diferenciação, migração e maturação de neurônios. A migração neuronal é um processo essencial para garantir o posicionamento adequado dos neurônios e para a organização de estruturas multicamadas, notadamente o córtex cerebral e o hipocampo26. O comprometimento desse processo tem efeito adverso nas redes neurais e na arquitetura cerebral, causando diversos distúrbios neurológicos, incluindo lisencefalia, epilepsia e esquizofrenia27,28,29. O mecanismo molecular associado à formação de estruturas laminadas foi investigado principalmente no córtex cerebral. Experimentos knockdown baseados em eletroporação in utero revelaram que proteínas RAB relacionadas à endocitose, como RAB5, RAB7, RAB11, RAB18 e RAB23, regulam a migração neuronal cortical em camundongos, controlando o tráfego de N-caderina durante as etapas distintas da endocitose30, 31,32. Embora se acredite que o processo de formação do hipocampo seja semelhante, o seu mecanismo de desenvolvimento, incluindo o papel das proteínas RAB, é menos compreendido.